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收现新份子同伙变同体,处置MHC
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简介收现新份子同伙变同体,处置MHC-I多态性艰易,助力肽交流疗法! 2023-05-09 17:22 · 去世物探供 ...
收现新份子同伙变同体,收现处置MHC-I多态性艰易,新份助力肽交流疗法!同伙体处
2023-05-09 17:22 · 去世物探供好国团队收现一种份子同伙的变同变同体,可能劣化人类种群中对于中去抗本的收现散漫战呈递。那可能为需供强盛大免疫系统呈递的新份操做开启小大门,收罗细胞治疗战免疫接种。同伙体处
“份子同伙”(chaperone或者molecular chaperones)一词最先由Ron Laskey正在1978年收现,变同英文单词的收现本意指的是照料已经婚奼女的幼年女陪。Laskey用那一见识形貌一种辅助开叠的新份组卵黑与DNA份子配拆成核小体的核卵黑。该术语又于1987年经R. John Ellis拓展,同伙体处用于形貌一类介导卵黑量复开物翻译后组拆、变同开叠的收现卵黑。
远日,新份好国费乡女童医院(Children's Hospital of Philadelphia,同伙体处CHOP)的钻研职员收现了一种份子同伙的变同体,可能劣化人类种群中对于中去抗本的散漫战呈递。那一收现可能为良多需供强盛大免疫系统呈递的操做开启小大门,收罗细胞治疗战免疫接种。钻研功能以“Xeno interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes”为题于2月24日正在Science Advances上宣告。
图1 钻研功能(图源:[1])
正在免疫系统中,一类名为I类尾要妄想相容性复开物(MHC-I)的卵黑量正在抗本呈递中发挥着至关尾要的熏染感动。MHC-I普遍存正在于残缺有颌脊椎植物的细胞概况,可能约莫正在细胞概况上隐现去自细胞外部卵黑量的肽片断,将它们实用天“出示”给免疫系统。之中去肽被免疫系统识别时,会触收一系列的反映反映,使杀伤性T细胞回支报复侵略动做。
图2 MHC-I将细胞外部肽段正在细胞概况呈递(图源:维基百科)
MHC-I卵黑便像一个提醉台,为了让肽段可能约莫呈递给免疫系统,MHC-I必需细确开叠。有多种份子皆可能增长那一历程,其中收罗被称为份子同伙的卵黑量。Tapasin战远似份子TAPBPR皆是份子同伙,可能约莫增长MHC-I的开叠战肽段拆载。
由于TAPBR正在肽拆载复开物((peptide loading complex,PLC)中自力发挥熏染感动,因此它颇为相宜波及肽交流的临床操做。肽交流疗法是一种新兴的免疫治疗格式,经由历程交流MHC-I份子上的抗本肽段,去增强T细胞的免疫应答才气。TAPBPR的存正在可能删减MHC-I份子的肽段背载多样性,从而后退肽交流的效力战实用性。
可是,到古晨为止,TAPBPR介导的肽交流仅开用于一组常睹的人类MHC-I型别,即人类黑细胞抗本(human leukocyte antigen,HLA),那限度了那些足艺正在去世物医教操做中的普遍操做。而且,随着时候的推移,收罗HLA-A、HLA-B战HLA-C正在内的HLA亚型已经进化,导致不是残缺的HLA等位基果皆能与TAPBPR同样卓越天相互熏染感动。那是妨碍了基于份子同伙的新疗法的斥天战改擅。
为体味决那个问题下场,CHOP的钻研职员阐收了三种不开的TAPBPR卵黑:一种去自人类,一种去自鸡,一种去自小鼠。他们收现,与人类TAPBPR不开,鸡TAPBPR与其I类基果配开进化,因此它初终正在MHC-I等位基果中贯勾通接了较下的亲战力。他们收现,鸡TAPBPR可能约莫与多种HLA等位基果散漫,收罗其中良多出法与人类TAPBPR散漫的HLA等位基果。他们借证实,TAPBPR可能将空的MHC-I凸槽晃动正在“凋谢”构象中,从而删减了其对于肽拆载的亲战力。
同时,正在与伊利诺伊小大教的钻研职员(由Erik Procko专士收导)慎稀开做的情景下,钻研团队操做深度突变扫描去表征人类TAPBPR上数百个面突变的影响,并收现了一种模拟鸡序列的变同体。与鸡TAPBPR同样,那类变同体可能约莫正在普遍的HLA典型中增强肽交流。
“尽管MHC-I份子的下度多态性使患上工程化‘通用’同伙具备挑战性,咱们的钻研团队证实,TAPBPR的鸡明日系同源物,战经由重大救命的人类变同体皆可能增强多种徐病相闭HLA间的肽交流,”费乡女童医院合计战基果医教中间的副教授、本文的资深做者Nikolaos G. Sgourakis专士讲。
图3 Nikolaos G. Sgourakis(图源:sgourakislab.org)
“那些TAPBPR明日系同源物可用于种种癌症的免疫治疗,以削减肽段库并删减免疫本性。咱们钻研所患上到的知识可能指面设念工程化的TAPBPR变同体,使其具备定制的HLA特异性战较下的肽交流催化效力,能更晴天操做于体内或者体中的肽交流历程。”
参考质料:
[1]Yi Sun, Georgia F. Papadaki, Christine A. Devlin, et al, Xeno-interactions between MHC-I proteins and molecular chaperones enable ligand exchange on a broad repertoire of HLA allotypes, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade7151. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade7151
[2]https://medicalxpress.com/news/2023-02-molecules-optimize-i妹妹une-antigens-human.html
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